Svenja Riedle

• L1 ist ein neuronales Adhäsionsmolekül, das neben Zellen des Nervensystems auf vielen humanen Tumorlinien exprimiert wird. Zusätzlich zu seiner Funktion als Oberflächenmolekül wird L1 durch membranproximale Spaltung in eine lösliche Form überführt, die funktionell aktiv ist. Bei diesem Prozess ist die Metalloproteinase ADAM10 beteiligt. In Tumoren der Ovarien und des Uterus ist die Expression von L1 mit einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung assoziiert. Das L1-Spaltfragment kann in Tumorlysaten detektiert werden, außerdem korreliert die Anwesenheit von ADAM10 im Tumorgewebe mit löslichem L1 im Serum der Patientinnen. L1 und ADAM10 sind teilweise mit Lipid Rafts assoziiert und kolokalisieren darüber hinaus im Golgi/TGN. Die Aktivierung der Proteinkinase C durch PMA erhöht die L1-Spaltung an der Plasmamembran, während der Entzug von Cholesterin mittels MCD die Spaltung innerhalb der Zelle verstärkt. Zudem führt die Senkung des zellulären Cholesteringehalts zur Freisetzung von Membranvesikeln, die sowohl L1 als auch ADAM10 enthalten. Die ADAM10-vermittelte Spaltung von L1 hält in isolierten Vesikeln an und generiert lösliches L1, welches die Migration von Tumorzellen verstärkt. In Ovarialkarzinomzellen wird die Abspaltung von L1 ebenfalls durch eine Metalloproteinase vermittelt, findet aber kaum an der Oberfläche statt. Durch Überexpression von L1, ADAM10 sowie einer katalytisch-inaktiven Form (ADAM10-DN) kann ein Zusammenhang zwischen ADAM10, der Abgabe von löslichem L1 und dem Migrationsverhalten von Karzinomzellen in vitro belegt werden. Ovarialkarzinomlinien setzen zudem konstitutiv hohe Mengen an Vesikeln frei, die proteolytisch aktiv sind und ebenfalls ADAM10 und L1 enthalten. In Asziten von Tumorpatientinnen kann sowohl vesikuläres als auch lösliches L1 nachgewiesen werden. Die funktionelle Bedeutung der ADAM10-vermittelten Spaltung von L1 für das Migrationsverhalten von Ovarialkarzinomzellen wird in Hinblick auf Tumorprogression sowie mögliche neue Therapieansätze diskutiert.